专利名称:甲苯咪唑有效晶型(Ⅱ型)结晶工艺的利记博彩app
本发明属于制备甲苯咪唑有效晶型的结晶工艺。
甲苯咪唑(Mebendazole)其化学名为5(6)-苯甲酰-苯骈咪唑-2-氨基甲酸甲酯。是世界卫生组织推荐的首选广谱驱虫药。
1971年，比利时杨森公司首先研制成功甲苯咪唑，并申请了专利。该专利采用冰醋酸与甲醇混合液结晶提纯产品。1976年，我国也合成生产了甲苯咪唑。但上述方法均未注意到甲苯咪唑存在多晶型问题。
1974年杨森公司发现甲苯咪唑存在三种不同的晶型(A、B、C型)，并作了临床试验，观察到晶型对疗效有显著影响，肯定B、C型有效，并取C型为药用型。但有关甲苯咪唑多晶型结晶工艺并未报导。
本发明全面研究了甲苯咪唑三种晶型，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型的生成条件，稳定性，鉴定分析方法和疗效。确认Ⅰ、Ⅱ型属有效型(分别与杨森公司B、C型相对应)，Ⅲ型近于无效型。本发明取Ⅱ型为药用型。Ⅱ型结晶其特征红外光谱(KBr压片法)吸收带为3395cm-1，1710cm-1和1410-1450cm-1(四联峰);粉未X射线衍射的三强线和最大面间距的d值为18.0A°，4.51A°，2.34A°和18.0A°。
本发明旨在甲苯咪唑采用中和法或稀释法重结晶过程中，有效地控制结晶方向，确保获得Ⅱ型结晶产品。具体工艺如下
(1)中和法
甲苯咪唑，用热的有机酸或无机酸与醇类混合液溶解，活性炭脱色，过滤，滤液在0℃回流温度范围内，用碱液(NaOH或KOH或NH4OH水溶液)中和，按公式Q= (2πRmVCⅡ·n)/(C) 操作，析出结晶，过滤，水洗，干燥得有效型(Ⅱ型)产品。
公式中Q-中和剂流速(毫升/分)
n-搅拌器转速(转/分)
R-中和点距搅拌器轴距离(厘米)
m-中和点个数
V-溶解液体积(毫升)
CⅡ-生成Ⅱ型结晶因子(厘米-1)
C-中和剂浓度(克分子/升)
CⅡ的数值范围
对于盐酸、乙醇法7.80×10-6厘米-1＞CⅡ＞1.82×10-7厘米-1
对于盐酸、甲醇法8.42×10-6厘米＞CⅡ＞9.48×10-8厘米-1
(2)稀释法
甲苯咪唑溶于热的有机酸中，活性炭脱色，溶解液连续加到水中，控制稀释比，析出结晶，过滤，先用稀氨水洗二次，再用水洗至中性，干燥得Ⅱ型结晶。
本发明具有结晶方向容易控制，操作简单，收率高、成本低等优点。如精制收率可提高30%，精制溶剂费用下降到原来的十分之一。
本法适用于甲苯咪唑粗品精制和甲苯咪唑精品(非Ⅱ型结晶或混混合晶型)的转型或制剂中甲苯咪唑回收转型。
例1
10克甲苯咪唑粗品，加热溶于350毫升乙醇与25毫升浓盐酸混合液中，加活性炭脱色，过滤后，降温至60-65℃，开始用2克分子/升NH4OH水溶液中和，按Q= (2πRmVCⅡ·n)/(C) 操作，取n＝600转/分，CⅡ＝1.56×10-6厘米-1，结晶完毕，稍冷，滤出结晶，水洗，100℃干燥得Ⅱ型成品8克。
例2
取甲苯咪唑精品(Ⅲ型或混晶)10克，加甲醇250毫升，浓盐酸20毫升，回流至全溶，冷至50℃，开始用2克分子/升NaOH水溶液中和，按Q= (2πRmVCⅡ·n)/(C) 操作，取Q＝0.5毫升/分，CⅡ＝3.16×10-7厘米-1，结晶完毕，过滤，水洗，100℃干燥得Ⅱ型成品9.8克。
例3
取甲苯咪唑精品(非Ⅱ型结晶或混晶)10克，加热溶于30毫升85%的浓甲酸中，取去离子水300毫升(室温)，搅拌下，将冷却至40℃的溶解液连续加到水中，立即有大量白色晶体析出，滤去母液，先用0.05克分子/升氨水洗二次，再用水洗至中性，100℃干燥得Ⅱ型结晶8.1克。
权利要求
1、一种用于制备甲苯咪唑有效晶型的结晶工艺，包括将甲苯咪唑用冰醋酸溶解，活性炭脱色，甲醇稀释析出结晶，本发明的特征在于采用有机酸加热溶解，水稀释或采用有机酸加热溶解或无机酸与醇混合液加热溶解，碱性水溶液中和，按公式Q= (2πRmVCⅡ·n)/(C) 操作，析出结晶，过滤，水洗，干燥得有效晶型产品。
2、按权利要求
1所述的甲苯咪唑(原料)是甲苯咪唑粗品或甲苯咪唑精品(非Ⅱ型结晶或混晶)或含有甲苯咪唑的片剂。
3、按权利要求
1所述的有机酸是甲酸或冰醋酸。
4、按权利要求
1所述的无机酸是盐酸或硝酸。
5、按权利要求
1所述的重结晶溶剂的物料配比。
甲苯咪唑(克)∶无机酸(毫升)∶醇(毫升)＝1∶1-6∶180-450或甲苯咪唑(克)∶85%甲酸(毫升)＝1∶2-5
6、按权利要求
1所述的碱性水溶液是NaOH，KOH，NH4OH水溶液，浓度为0.5-4克分子/升。
7、按权利要求
1所述CⅡ的数值范围是
对于盐酸、乙醇法7.80×10-6厘米-1＞CⅡ＞1.82×10-7厘米-1，
对于盐酸、甲醇法8.42×10-6厘米-1＞CⅡ≥9.48×10-8厘米-1，
8、按权利要求
1所述的水稀释比为甲酸(毫升)∶水(毫升)＝1∶8-12。
9、按权利要求
1所述的中和温度要求为℃至回流温度。
10、按权利要求
1所述的中和PH值要求为2-9。
11、按权利要求
1所述的产品干燥温度为50℃至130℃
12、按权利要求
1所述的水可用去离子水，蒸馏水或蒸汽凝水。
专利摘要
本发明属于甲苯咪唑有效晶型结晶工艺。广谱驱虫药甲苯咪唑存在多晶型现象，有三种不同的结晶变体，其中Ⅰ、Ⅱ型具有良好的驱虫效果，Ⅲ型反之。本发明取Ⅱ型作为药用型，采用有机酸或无机酸与醇的混合液溶解，碱中和法，或有机酸溶解，水稀释法，按照公式操作，可有效地获得Ⅱ型结晶。
文档编号A01N43/52GK85103977SQ85103977
公开日1986年11月12日 申请日期1985年5月17日
发明者马建华, 华丹宇 申请人:国家医药管理局上海医药工业研究院导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan