专利名称：酶抑制剂及其用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及抑制肉碱棕榈酰基转移酶的化合物。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物，以及该化合物在治疗与肉碱棕榈酰基转移酶有关的疾病或病症中的用途。
背景技术：
肉碱棕榈酰基转移酶(CPT)是一家族膜结合的长链酰基肉碱转移酶，其发现于一些器官中，并且定位于亚细胞器(例如线粒体)中。CPTl定位于线粒体外膜上，并且催化长链酰基肉碱(例如棕榈酰肉碱)的形成。已经在肝、脑和肌肉中鉴定了 CPTl的三种组织特异性同工型。一旦CPTl催化了长链酰基肉碱的形成，就通过线粒体内膜蛋白肉碱-酰基肉碱转位酶将它们运输穿越线粒体膜。定位于线粒体内膜上的CPT2催化长链酰基肉碱转化为长链酰基辅酶A酯，然后在线粒体基质中将长链酰基辅酶A酯氧化为乙酰辅酶A。乙酰辅酶A活化丙酮酸羧化酶(糖原异生途径中的关键酶)。据报道，糖尿病患者具有高血液水平的脂肪酸。这些脂肪酸在肝中被氧化，产生充裕的乙酰辅酶A、ATP和NADH，这导致过度刺激糖原异生途径，并且提高血糖水平。因此，抑制CPTl会减少乙酰辅酶A的量，并因此降低糖原异生作用和血糖水平。美国专禾IjNo. 6，444，701 和 6，369，073、国际专利公开 WO 2006/092204 和 WO 2008/015081 和 Giannessi 等人(J.Med. Chem. 44 :2382(2001))公开了作为 CPTl 的抑制剂的许多氨基肉碱衍生物。然而，本领域对更有效抑制CPTl的化合物和用于治疗与CPT有关的疾病的方法仍然存在需要。发明概述本发明涉及作为CPTl的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物具有下式I RO(CH2)mX (I)
其中X选自
NHCONHCH (CH2CO2) XH2N (CH3) 3+，
NHCONHCH (CH2CO2H) CH2N (CH3) 禾口
NHCONHCH (CH2CO2R1) CH2N (CH3) ；
R 选自 CH3 (CH2) n、PhC6H4 (CH2) ρ 和 Ph (CH2)
R1是Cy直链或支链烷基；
Y.是阴离子；
m是3至14 ；
η是 至11 ；
P是 至6 ；
q是1至9 ；
其中m加η是10至14;
m加ρ是5至9 ；和
m加q是8至12。
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在式I化合物的一个实施方案中，R是CH3(CH2)n，m是3至14，n是0至ll，m加η 是10至14。在另一个实施方案中，R是PhC6H4(CH2)p，m是3至9，n是0至6，m加ρ是5至 9。在进一步的实施方案中，R是Ph (CH2) ,，m是3至12，q是1至9，m加q是8至12。本发明进一步涉及作为CPTl的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物具有下式II R2-联苯(CH2)vX (II)其中X选自NHCONHCH (CH2CO2) XH2N (CH3) 3+，NHCONHCH (CH2CO2H) CH2N (CH3) ，禾口NHCONHCH (CH2CO2R1) CH2N (CH3) ；R1是Cy直链或支链烷基；Y_是阴离子；R2 选自 H 和 CH3(CH2)w ；ν 是 2 至 10 ；w 是 0 至 7 ；禾口ν 力口 w 是 5 至 10。在一个实施方案中，R2是H，ν是6至10。在另一个实施方案中，R2是CH3(CH2)w, ν 是2至9，w是0至7，ν加w是5至9。本发明进一步涉及药物组合物，其包含本发明化合物和药学上可接受的载体、其基本上由本发明化合物和药学上可接受的载体组成、或者其由本发明化合物和药学上可接受的载体组成。本文使用的术语“基本上由...组成”作为另一个方面，本发明提供抑制CPTl的方法，其包括使该酶与本发明化合物接触。该酶可以位于动物(例如人)中，在离体的(isolated)细胞或组织中，或在溶液中。在一方面，本发明提供通过给予动物有效量的本发明化合物来治疗与CPT有关的疾病或病症(例如糖尿病、高血糖、癌症或牛皮癣)的方法。在特定实施方案中，该化合物降低CPTl的活性，例如CPTl的肝同工型(liver isoform) (CPTlL)的活性。在一个实施方案中，局部给予该化合物。在另一个方面，本发明提供通过给予动物有效量的本发明化合物来治疗疾病或病症的方法。本发明进一步涉及试剂盒，其包含本发明的化合物和/或药物组合物。作为另一个方面，本发明提供通过以下方式制备本发明化合物的方法使异丁基肉碱与相应的异氰酸酯(isocyanate)反应，形成氨基肉碱衍生的脲酯，然后将氨基肉碱衍生的脲酯的酯基水解，形成具有通式I或II的化合物。本发明的一个实施方案涉及本发明化合物在制备用于抑制CPTl的药物中的用途。本发明的另一个实施方案涉及本发明化合物在制备用于治疗与CPT有关的疾病或病症的药物中的用途。本发明的一个实施方案涉及本发明化合物用于抑制CPTl的用途。本发明的另一个实施方案涉及本发明化合物用于治疗与CPT有关的疾病或病症的用途。发明详述本文使用的“一种”、“一个”或“该”可表示一个/种或超过一个/种。例如“一个/种”细胞可表示单个/种细胞或许多细胞。同样在本文使用的“和/或”指并包括相关列举条目中的一个或多个的任意可能的组合和所有可能的组合，以及当用可选择方式(in the alternative)( “或”)解释时，指
没有组合。此外，本文使用的术语“约”，当涉及可测量的值(例如本发明的化合物或试剂的量、剂量、时间、温度等)时，表示包括具体量的士20%、士 10%、士5%、士 1%、士0.5%或甚至士 0. 的变化。当应用于本发明的组合物时，术语“基本上由...组成”(和语法变体)表示不含实质上改变该组合物的另外要素的组合物。本发明涉及作为CPTl的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物具有下式I RO(CH2)mX (I)其中X选自NHCONHCH (CH2CO2) XH2N (CH3) 3+，NHCONHCH (CH2CO2H) CH2N (CH3) ，禾口NHCONHCH (CH2CO2R1) CH2N (CH3) ；R 选自 CH3 (CH2) n、PhC6H4 (CH2) ρ 和 Ph (CH2) q ；R1是Cy直链或支链烷基；Y_是阴离子；m 是 3 至 14 ；η 是 0 至 11;ρ 是 至 6 ；q是 1 至9;其中m加η是10至14;m 力口 ρ 是 5 至 9;禾口m 力口 q 是 8 至 12。在式I化合物的一个实施方案中，R是CH3(CH2)n，m是3至14，n是0至ll，m加η 是10至14。在另一个实施方案中，R是PhC6H4(CH2)p，m是3至9，p是0至6，m加ρ是5至 9。在进一步的实施方案中，R是Ph(CH2)tl, m是3至12，q是1至9，m加q是8至12。在其它实施方案中，m是3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14，或其中的任何范围(any range therein), η 是 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或 11 或其中的任何范围，ρ 是 0、1、2、3、4、5 或 6 或其中的任何范围，q是1、2、3、4、5、6、7、8或9或其中的任何范围。在进一步的实施方案中，m加η是10、11、12、13或14或其中的任何范围，m加ρ是5、6、7、8或9或其中的任何范围，m加q是8、9、10、11或12或其中的任何范围。式I化合物的例子非限制性地包括(R)-4-三甲基铵基(trimethylammonio)-3-[3-B-(4-苯基丁氧基)己-1-基] 脲基]丁酸异丁酯甲酸盐，(R) -4-三甲基铵基-3- [3- [6- (4-苯基丁氧基)己基]脲基]丁酸盐，(R)-4-三甲基铵基-3-[3-W-(2-苯基乙氧基)己基]脲基]丁酸盐，
(R)-4_三甲基铵基-3-[3-(12-甲氧基十二烷基)脲基]丁酸异丁酯甲酸盐，(R)-4-三甲基铵基-3-[3-(12-甲氧基十二烷-1-基)脲基]丁酸盐，(R)-4_三甲基铵基-3-[3-(6_庚氧基己-1-基)脲基]丁酸异丁酯甲酸盐，(I )-4-三甲基铵基-3-[3-(6-庚氧基己-1-基)脲基]丁酸盐，(R)-4-三甲基铵基-3-[3-[7-(4_联苯氧基)庚-1-基]脲基]丁酸异丁酯甲酸盐，和(I )-4-三甲基铵基-3-[3-[7-(4-联苯氧基)庚基]脲基]丁酸盐，如表1所
7J\ ο在式I化合物的一个实施方案中，ρ是1至6。在另一个实施方案中，式I化合物排除00-4-三甲基铵基-3-[3-(7-(4-联苯氧基)庚基)脲基]丁酸盐。本发明进一步涉及作为CPTl的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物具有下式II R2-联苯(CH2)vX (II)其中X选自NHCONHCH (CH2CO2) XH2N (CH3) 3+，
NHCONHCH (CH2CO2H) CH2N (CH3) 禾口NHCONHCH (CH2CO2R1) CH2N (CH3) ；R1是Cy直链或支链烷基；Y—是阴离子；R2 选自 H 和 CH3(CH2)w ；ν 是 2 至 10 ；w 是 0 至 7 ；禾口ν 力口 w 是 5 至 10。在一个实施方案中，R2是H，ν是6至10。在另一个实施方案中，R2是CH3(CH2)w, ν 是2至9，w是0至7，ν力卩w是5至9。在进一步的实施方案中，ν是2、3、4、5、6、7、8、9或 10或其中的任何范围，w是0、1、2、3、4、5、6或7或其中的任何范围，ν加w是5、6、7、8、9或 10或其中的任何范围。在本发明化合物的一个实施方案中，R2基团在相对于不与R2连接的苯基环的对位与联苯基团连接。在其它实施方案中，R2基团在邻位或间位与联苯基团连接。式II化合物的例子非限制性地包括(R)-4_三甲基铵-3-[3-[7-(4_联苯基) 庚-1-基]脲基]丁酸异丁酯和(R)_4-三甲基铵-3-[3-[7-(4-联苯基)庚-1-基]脲基]丁酸盐，如表1所示。表1 式I和II的化合物的例子
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权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体 RO(CH2)mX (I)其中X选自NHCONHCH (CH2CO2) XH2N (CH3) 3+， NHCONHCH (CH2CO2H) CH2N (CH3) 3+Y、禾口 NHCONHCH (CH2CO2R1) CH2N (CH3) ； R 选自 CH3 (CH2) n、PhC6H4 (CH2) ρ 和 Ph (CH2) q ； R1是CV4直链或支链烷基； Y.是阴离子； m是3至14 ； η是 至11 ； P是 至6 ； q是1至9 ；其中m加η是10至14; m加ρ是5至9 ；和 m加q是8至12。
2.权利要求1的化合物，其中 R 是 CH3 (CH2) n ；m是3至14 ； η是0至11 ；和 m加η是10至14。
3.权利要求1的化合物，其中 R 是 PhC6H4 (CH2)p ；m是3至9 ； P是0至6 ；和 m力口 ρ是5至9。
4.权利要求1的化合物，其中 R 是 Ph (CH2) “m是3至12 ； q是1至9 ；和 m加q是8至12。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物选自 (R) -4-三甲基铵基-3- [3- [6- (4-苯基丁氧基)己-1-基]脲基]丁酸异丁酯甲酸盐； (R)-4-三甲基铵基-3-[3-W-(4-苯基丁氧基)己-1-基]脲基]丁酸盐；(R)-4-三甲基铵基-3-[3-苯基乙氧基)己-1-基]脲基]丁酸盐； (R)-4-三甲基铵基-3-[3-(12-甲氧基十二烷-1-基)脲基]丁酸异丁酯甲酸盐； (R)-4-三甲基铵基-3-[3-(12-甲氧基十二烷-1-基)脲基]丁酸盐； (R)-4-三甲基铵基-3-[3-(6-庚氧基己-1-基)脲基]丁酸异丁酯甲酸盐； (R)-4-三甲基铵基-3-[3-(6-庚氧基己-1-基)脲基]丁酸盐；和(R)-4-三甲基铵基-3-[3-[7-(4-联苯氧基)庚-1-基]脲基]丁酸异丁酯甲酸盐(R)-4-三甲基铵基-3-[3-[7-(4-联苯氧基)庚-1-基]脲基]丁酸盐。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物是
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物是
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物是
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物是
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物是
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物是
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物是:
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物是:
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物是:
15.式II化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体 R2-联苯(CH2)vX (II)其中X选自NHCONHCH (CH2CO2) XH2N (CH3) 3+， NHCONHCH (CH2CO2H) CH2N (CH3) 3 ,禾口 NHCONHCH (CH2CO2R1) CH2N (CH3) ； R1是CV4直链或支链烷基； Γ是阴离子； R2 选自 H 和 CH3(CH2)w ； ν是2至10 ； w是0至7 ；和 ν加w是5至10。
16.权利要求15的化合物，其中 R2是H ；和ν是6至10。自
17.权利要求15的化合物，其中 R2 是 CH3 (CH2)w;ν是2至9 ； w是0至7 ；和 ν加 w是5至9。
18.权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物选(R)-4-三甲基铵基-3-[3-[7-(4-联苯基)庚-1-基]脲基]丁酸异丁酯甲酸盐，和 (R)-4-三甲基铵基-3-[3-[7-(4-联苯基)庚-1-基]脲基]丁酸盐。
19.权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物是
20.权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物是
21.药物组合物，其包含权利要求1或15的化合物和药学上可接受的载体。
22.权利要求21的药物组合物，将其配制用于局部给药。
23.试剂盒，其包含权利要求1或15的化合物。
24.抑制肉碱棕榈酰基转移酶1 (CPTl)的方法，其包括使所述酶与权利要求1或15的化合物接触。
25.权利要求对的方法，其中所述酶位于动物的细胞中。
26.权利要求对的方法，其中所述酶位于离体的细胞或组织中。
27.权利要求M的方法，其中所述酶在溶液中。
28.治疗动物中与肉碱棕榈酰基转移酶有关的疾病或病症的方法，其包括给予所述动物有效量的权利要求1或15的化合物。
29.治疗动物的疾病或病症的方法，其包括给予所述动物有效量的权利要求1或15的化合物。
30.权利要求四的方法，其中疾病或病症选自瘦蛋白抵抗、促性腺素缺乏、心力衰竭、 缺血、动脉粥样硬化、冠状动脉病、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、家族性脂蛋白脂酶缺乏症、高血压、闭经、糖尿病(I型或II型)、代谢综合征、高血糖、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、肥胖症、多囊卵巢综合征、饮食过度、皮肤病症和癌症。
31.权利要求30的方法，其中所述皮肤病症是牛皮癣或特应性皮炎。
32.权利要求观的方法，其中局部给予所述化合物。
33.权利要求四的方法，其中局部给予所述化合物。
34.权利要求观的方法，其中所述动物是人。
35.权利要求四的方法，其中所述动物是人。
36.权利要求观的方法，其中所述动物是疾病或病症的动物模型。
37.权利要求四的方法，其中所述动物是疾病或病症的动物模型。
38.制备权利要求1或15的化合物的方法，其包括(a)使异丁基肉碱与相应的异氰酸酯反应，形成氨基肉碱衍生的脲酯；和(b)将氨基肉碱衍生的脲酯的酯基水解，形成具有通式I或II的化合物。
39.权利要求38的方法，其中所述异丁基肉碱是(R)-3-氨基肉碱异丁酯或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供用于治疗疾病或病症的化合物和方法，例如心力衰竭、高脂血症、高胆固醇血症、促性腺素缺乏、糖尿病、代谢综合征、高血糖、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、肥胖症、牛皮癣、特应性皮炎和癌症。
文档编号A01N47/28GK102159080SQ200980133801
公开日2011年8月17日 申请日期2009年6月24日 优先权日2008年6月24日
发明者D·米德尔米斯, K·J·因戈尔德 申请人:达拉生物科学公司