控制出血的方法和药盒的利记博彩app

专利名称：控制出血的方法和药盒的利记博彩app
控制出血的方^p药盒发明领域本发明涉M于控制^A管出血的化学试剂领域， 发明背景香草素类(vanilloid)受*感觉神^^;^中以;51^射口肾、肺和脾 的非神^1^只有着高>1^达。这些受体4,，j优先透过钾离子和钠离子的非特 异性的膜通iUi。该通道被钌红阻断，而不是被传统的离子iiii阻滞物所阻断。已经确定了数种香草素类受体的亚型。这些亚型被称为VR-1、 VR-2、 VR-3 和VR-4。已錄明在哺乳动物类中VR-1受体高度保守。人类和大鼠的VR-1受 ^FT 838个^Jj^，并且衬量约为94KD。已经确定了数种^^，这些组^非选棒^b与^tVR受体亚型的内部 结合区域相互作用。此类化合物的例子包括辣椒碱、树胶脂毒素 (resiniferatoxin)和arvinil,另外，四氬;t^醇(THC)和其它大麻素，例 如花生四烯酸乙醇胺(anandamide)，与香草素类受^ii行交X^应。天然产生 的香草素类受体激动剂功食Ui属于萜类^^物，包括cx、 P-不饱和1、 4二醛 (3-甲^^-3丁烯醛)。已^M4物体、真菌、节肢动物、海绵体以及软体动物 中确定了 80种这^f^^。 VRAs ^^JL^有^^物活性，或者对诸V^乳动 物的动物体为驱虫剂。因而，天然的VRAs可用作^^物和掠食法生物的防 鄉几制。诸:H^^的香草素类受体激动剂，在jW^、为"VRA"，激活用于痛觉传递 和神经源性炎症中的细传入神经纤维。这引起从热到灼痛的感觉。这些感觉由 于接触到VRA，继而产生失去对^Wi—步的敏感、对有害的热和化学刺激的 感觉迟钝，以及失去#^涉及神经传递和炎症的感觉神经化学物质的能力。这 些效应构成# ^作为止痛剂和抗炎症剂的潜在用途的差氺原理。^U^p其它VRAs已*^作局部止痛剂并用于控制慢性*。树柳旨毒素 也用于抑制itm的不稳定性，它是导1 失禁的重要因素。其它VRAs已^L^ !l^有不同的药理学作用，例如减少血'鹏固醇水平或者抑制血小板聚集。
确定出香草素类受体激动剂另外潜在的药^其它^JU是十分重要的。发明详述出人意^1现，通过将香草素类受体激动剂(乂!^)给药于血管>^^* 可以PJjL^Ul管的出血，或者^i^M;l^减小。因而，在一个实施方案 中，本发明为一种控制^jk管出血的方法。才W^亥实施方案，VRA被以有效量 给药于所述^C^剩树綠制出血。在第二个实施方案中，本发明是一种药盒， 该药盒包含VRA和药^Ji可接受的载体，该药盒用于将其给药于血管^^* 以控制该血管的出血。术语"控制出血"用&匕处意指Jj^^血^titiL管壁破裂口流出血管 的速率。>^&，所ii^^jk管出iiii率的^4^全而持A^jk。稍差 优选的是，破裂部位的血流^1得到减小，to絲续一段时间，使得有充分 时间^Ml其它絲PiLh出誠其它方法控制出血。这种絲可以包括^l/f另口、 ^^ihiL带、结才L^修复出iuk管，或其它才;i^化学麟'术语">^^管"是指血管受伤，以至于血管壁结构失去 性，并因此 在该血管内^C^之前的血流会^JiJ血管壁的夕卜部。这种^C^可以是^^T一种 形式。所述伤口可以呈4^状或者光滑状，并且可以沿相对所iiii管的长轴的 任何方向，例如平行于所iiiL管的长轴，或者垂直于所#管的长轴，或者介 于两者之间的任何一种方向。本发明的方法可以用于^f^f可尺寸的血管伤口' ^ 、本发明，才^^口到伤 口上的VRA的剂量，可以对完全切断的直径高达约2. 5咖的动脉进行完全而持 ^katjk,。在直径大于2. 5咖的血管中，本发明的方法可能完全FJJi所有的出 血，但更典型的是依然有出血但出jfcil率大为减小。这为辆其它生命救护措^_供了时间，并大大增加了这类其它^W功的可能性。所述出jkir管可以是体内的^^T一种血管，包^脉、小动脉、静脉、小 "^J咏以;5L毛细血管。所iiii管可以在体内的任"f可一^分，例如肢体、躯干、颈、头或者在i;H^^t的体腔内。导致血管伤口的原因并不重要，可以是，例如，由诸如解剖刀或刀片类利 ^t，J破，由诸如子弹发射导致的穿孔，由赋力导致的被，或者由于iiJL拉 伸力导致的血管撕裂。因而，所il^法可以用于任何一种情形，尤其用于紧急 形势，綠制由于^^因素导致的4封可血管的出血。 才MI本发明所述的方法，将VRA以有效量施用于>^^管^制>^^^ 的出血，才 本发明施用的VRA可以是目前已知或者将^JL作为香草素类受 体激动剂的任何^H^^。已知为VRAs的并因jtbii合用于本发明的化^的包 紛口下。^U成N[ (4-^^-3-曱舉J^基)甲基]-8-曱基-6-壬烯S^ 奥條N-香草油JJ^PPAHV:佛波醇12-乙酸勒旨-13-醋酸盐2-高香草酸酯树胶脂毒素 ； 4- 羟基 -3- 曱氧基 [(2S， 3aR， 6aR， 9aR， 9bR， IOR， 11R)-3a， 3b， 6， 6a， 9a， 10， 11， 11a-八氬-6a-羟基 -8， lO-二甲基-ll oc- (1-曱基乙烯基(methylethonyl)) -7-氧-2-(苯基曱基) -7H-2， 9 P -环氧菌(印oxyazuleno)[5， 4-e] -1， 3-#^氧杂环戊烯-5基]苯乙酸。其它已知的VRAs包括带有类似香草基部分的化合物，例如arvinil、 nuvanil、胡#*^姜油酮。其它已知的VRAs包括缺少勒以香草基部分的化合 物，伞寸:i口雾二趁、瓦尔伯趁(warbuganal )、 isovelleral、 merulidial、 cinnamodial、 cinnamosmolide、 cinnamolide、 scalaradial、 ancistrodial、 scutigeral、 aframodial和P-acardidial。另夕卜，作为激动剂结合到香草素类 受体上的;t^素如a四烯酸乙醇^N^四)tHH由(arachadonyl)，都适合 用于本发明，并M某种程ylJi来i^斤述^^素li^香草素类受体激动剂，它 们包括^it合用于本发明的VRAs中。所述VRAs的施用可以凭借^^可一种模式，通itit种模式VRA以足以控制出 血的:I^M于血管的^^IM立。"tok*，基于所述赠出jkir管属于暴露型还是非暴露型，对所施用的模 iU^行选择。术语"暴露型"用在此处意指血管的出血"^Mi可以采用局部施用 VRA。典型地，暴露型血管的出血导m^ok管流失到体外。夕卜^K另口，例如 在剖腹手M者^lt4t^查过程中的tt^内的伤口， ^^是典型的暴露型伤 口 ，即^^斤述伤口的出血可能不会导a流^J'j体外。对于暴露型伤口， ^i^将VRA局部地用在所述出血部位。适合局部施用的 模式^fi^P^T以将所述VRA直接用在出血^M立的方法，例:^t过接滅其 它谅如轻拍或i^未的方式fel^l部位。可替M，可以通过i勤。喷射或喷洒所 述^^^M立，^VRA的i^n薄雾、4t^^水流的^^液引导到所述石iCfl^MiJi。 对于这絲部^j，用在出血*的vra剂量可以是^^rt效控制出血的用量。典型地，对于局部施用，没有一个最大的^f捐剂量，因为超it^于出血控制所必须的剂量的，用量通常都不会引起全身'lt^应'上述的一^^ij夕卜是位于或接近体表、大量的VRA通过其伤口iiAJ寸糊环 中的暴露型伤口 。这可能出现于由iH^爆炸力或者穿透 ^员伤所导致的内部外 ^K另口iUW罙的夕卜伤。如下所述，这样的情况应当注意使i4A，环的VRA剂 量最小。当对全身实^L够多的VRAs时，可能导致完全而不可逆的循环衰竭，这会 导致'lfc^亡。因而，当局部处^^露型内部伤口时，VRA的区域必须尽 可能的窄，并且^^fM VRA不超过其有效控制出血的必须剂量。因此，林 荐^对 ^^行大面积的喷洒，虽然，这种宽范围的喷洒如下所述在某些 ',下是^的。如果可能，当利用^^发明的方法对暴露型内部血管的出i^ 4谁制时，更适合的是^K^l射^il水流喷射或娜的方^fe用VRA。当^U本发明的方法对非暴露型"W的出血进行控制时会产生类似情况。 所述非暴露型部位的例子包括血^^v到闭合的^ltil胸膜区域，或者在诸如 肺、肝或中才M申经系统内出血。这些情况下，可以通过诸如血管内注射、鼻内 喷射或者鹏内灌注的方式全身施用VRA。同样对于存斜目当危险的全身引入的 暴露型出血^M立，^t/fMii^出錄制所必需的尽可能低的剂量'另夕卜，全身施用VRA时，^^(M非"'tfe^L作VRA"类的VRA。在系统 性浓^1较高时，VRAs用作神经毒素，其导致神经细胞的機去极化，造威钾通 道开放，这使得细胞内的钙受到^J员，并且停財氧呼吸。所述的灾难性影响 多lfc^易发生在实施^4^作VRAs的情况,少数会^A在使用"'度it^作VRAs" 的情况。'tfe4^ft VRAs M开放钾通道，然而')ti4^作VRAs产生延后或者延 时钩通道开放。因而，用于全身实施时，^it'lt^作用VRAs。可以^^)'tfet作 用VRAs,然而，^^时必须十分注意使得所施用的剂量少于伤害或者杀死目标 物的用量。'tfe4和l&4^作VRAs可以由任何一种可以确定测试VRA的直接效果的 进行区分。例如， 一个确定VRA是tfel或是liii^作的试验是通过确定测试VRA 所导致钾a^神经细胞的速率而得。该试验可以通过使用对细胞内钙浓度^t感 的荧光染料对细1&^##1己来完成。将测试^^物加到包^i丐离子和经过荧光
标记的神经细胞的媒介物上后，可以确定钾^;fLAi亥细胞的速率。通ii;j ^暴露VRA^的荧光的;1作，可以4f^VRA分类为'^ii^'(lS4^作型。类々她，用于确定去极^l率的^^可用于确定VRA为'tfci^')ti4^作型。 所述^^;一^^子;l^片箝(patch clamp)微。在细^Ji开一个小洞， 确定^j5L^露VRA之前和^的膜电位差。通itXSL^极化是iSti4出i^lJ^ 出现，将VRA分类为'fe4il'imi作型。'tfel^L作VRAs的例子包括^U^p arvini 1 。树卿旨毒素是ftii^作VRA。 因而，对于全身实施，树卿旨毒素比^5^者arvinil更舰，尽管如果小 心施用;JM^iL过量的话，！^MMiL者arvini 1可以在全身施用。在另一个实施方案中，本发明是^^上^法对于控制^^管出4用 的药盒。本发明中所述药盒包括叙内^^物的容器，该^^ 是VRA和药SJi 可接受的栽体。所述药^ii一步包括将VRA施用到^jk管的敷药器。所itlt 药器可以通过鄉或者其它接触^^^lHi的方式将VRA施用。因而，敷药器可 以是诸如轻敷器(dabber)或者滚絲的形式。另一个可替换的方U，所述 敷药器可以通ii^:含有VRA的^WWj^^^lHi絲用VRA。因而，敷药器可 以是浙。点滴器或者喷雾器。 ^，所述药盒进一步^t用于将VRA施用到 ^^fjfit管以控制血管出血的书面说明书。本发明中所^法和药盒在'fel出iL^制中有着重^UH ，特别是外伤性 血管^it^的出血。因而，可以想到本发明可用于对M外伤性损伤的处理， 例如由于机动车事故和由利器或絲弹ii^的裂伤引起的夕卜伤。由于本发明提 供对出血的'^ii控制，本发明可用于对多个徘所导致的损伤，例如爆炸装置 引起的损伤进行处理。本发明进一步地用于对外科手术中产生的出jkii行控制， 例如在^^^^^中才M申经系统的夕Nff术中。本发明的方法可用于人类和其它妙家畜的哺乳动物，包括伴旅动物，像 狗、猫，畜牧动物，像牛、马、猪、山羊、绵羊和骆駝，以及动物园中的动物。 由于物种之间香草素类受体的高保守性，因而阐ii^发明在小鼠中的运用的下动称ft类中可以获得的结果。 M实施方式
本发明在以下示例中作进一步描述。 实施例1使用50微升的麻药(氯酮+甲苯噻嗪)对大约4到6周龄、重约20克的 小白鼠进行腹膜内麻醉。刮削邻近腹股沟区(接i^^部1.75cm)的区域，^H刀 开一个0. 5到lcm的切口，以切断左侧股动脉。使用生理盐7树该切口进行沖 洗。^JU盐水处断照组动物的同时，賴VRA(alvinil) (0.8咖o1的絲约 500微升)对测试动物进行处理，该处m常通过将浸有VRA M的棉头敷药器 局部施用在伤口处絲用，然后，5秒钟后移去敷药器，^iH古伤口的出棘况。实施例2在寸照组小鼠中，，使用盐水沖洗伤口。动物受伤后约3分钟时间出现 休^JJL 5^4中后在股动脉内进行第Hb刀口，该切口位于前次切口4Ui，并 JLjfe第二^t刀口^^膽不到出血，用# KCL通过心脏穿刺使絲乐死， 表明该心liiiili4^C^。实施例3在处Si且动物中，4^I带有arvinil的药签歉药器处理伤口，然后用盐水 沖洗一次。在盐 Pt、絲没有，J ^到出血'在实l^t程中动物没有休jLWL。 10^^中后，在股动脉内进行第4切口，该切口位于前次切口^Ji， it^F重 出血。将arvinil施用在第二^H刀口处用于烛。用齡KCL通过心脏穿刺进 行安乐死，表明该心lijk流充盈。实施例4重复实施例1的操怍，除了在股动脉切##^有VRA的棉质敷药器 30秒之前15 ^jMM 500^^立/kg的rt钠对小鼠^^内注射进^^处理。 如实施例3中一样，用VRA处理的小鼠未因伤口致死，JU殳有休，见。第二 物口更接近于股动脉使得大量出血导狄亡。在^^rt进^^处理的对照动物，切断股动脉紧接着没有^^ VRA处理， ^f吏得动物'tfe^^克导致^Jiii多而死。这些结^4明本发明的方法成功地控制了石A^血管的出血，即使在患者已 经用^j6L剂进^it^理的情况下亦如此。因而，即使对于iL^接受^iL剂 治疗的患者或已施用过^iL剂的外科手术患者或者头他患者而言，例^#脉 灌注以##血管功能的情况，仍可以4M本发明进行出錄制。
进一步的修改、^^和实;^jH^述的^明，对4^域熟练4^Mv员来 iXjl显而易见的。所述修改包括在所附的^ij要求中.
权利要求
1.一种用于控制破裂血管出血的方法，包括将香草醛受体激动剂(VRA)以有效控制出血的量施用于破裂部位。
2. :N5U'J^求1所述的方法，其中所m用;UM)局部施用。
3. :H5U'J要求2所述的方法，其中所m用是通过使含有VRA的液体喷射 到錄银
4. :N5U'J要求2所述的方法，其中所舰用是通itJD含有VRA的敷药驗 触錄顿。
5. :N5U']^求2所述的方法，其中所i^jk管是动乐Kjk管。
6. :N3U'J要求2所述的方法，其中所iiii管是静^ak管。
7. 々c^UiJ要求2所述的方法，其中所述VRA选自^MWo奥^X、 PPAHV、 树胶脂毒素、arvinil、 nuvanil、胡椒喊、姜油酮、蓼二醛、瓦尔伯醛、 isovelleral、 merulidial、 cinnamodial、 cinnamosmolide、 cinnamolide、 scalaradial、 ancistrodial、 scutigeral、 aframodial、 Pacardidial， 以
8. :i喊矛漆求7所述的方法，其中所述VRA选自辣^t碱、奥伐尼、PPAHV、 树胶脂毒素、arvinil、 nuvanil、胡椒喊、姜油酮、蓼二醛、瓦尔伯醛、 isovelleral、 merulidial、 cinnamodial、 cinnamosmolide、 cinnamolide、 scalaradial、 ancistrodial、 scutigeral、 aframodial和p-acardidial。
9. ^M'漆求8所述的方法，其中所述VRA选自^^、奥^UL、 PPAHV、 树柳旨毒素、arvinil、 nuvanil、胡#*^姜油酮。
10. MU'虔求9所述的方法，其中所述VRA是arvinil。
11. 4^U'漆求2所述的方法，其中所述石J^jk管^C^之前， 面直径为2. 5ram或更小。
12. ^M'决求2所述的方法，其中所述石A^iL管^C^之前， 面直4圣大于2. 5mm。
13. :HWJ要求2所述的方法，其中所#管的 为外#术切口 。
14. ^H5U'J要求2所述的方法，其中所述的出血来自i^B用过皿 血剂的患者。
15，d^U'漆求1所述的方法，其中所述VRA的给药是全身给药。
16. dM5U'J^"求15所述的方法，其中所述VRA是lti^L作VRA。
17. :ft^'J^求16所述的方法，其中所述VRA是树柳旨毒素。
18. —种用于控制破^管出血的药盒，包括容纳香草醛受体激动剂 (VRA)的絲，药^Ji可接受的载体，将VRA局部施用到^J^管处的敷药器，以及用于将VRA施用到^it管的书面说明书。
19. :i^U'J^"求18所述的药盒，其中所述VRA选自^t^、奥^UL、 PPAHV、树脚旨毒素、arvinil、 nuvanil、胡椒喊、姜油酮、^Ji搭、瓦尔伯醛、 isovelleral、 merulidial、 cinnamodial、 cinnamosmolide、 cinnamolide、 scalaradial、 ancistrodial、 scutigeral、 aframodial、 P-acardidial， 以
20. iwM'j要求19所述的药盒，其中所述VRA选自 ^、奥^^、 PPAHV、树柳旨毒素、arvinil、 nuvanil、胡椒喊、姜油酮、f^JH^、瓦尔伯醛、 isovelleral、 merulidial、 cinnamodial、 cinnamosmolide、 cinnamolide、 scalaradial、 ancistrodial、 scutigeral、 aframodial和P-acardidial。
21. :H又矛漆求20所述的药盒，其中所述VM选自 碱、奥伐尼、 PPAHV、树柳旨毒素、arvinil、 nuvanil、胡^U^姜油酮。
22. :M5^'J要求21所述的药盒，其中所述VRA是arvinil。
23. :H5U，要求18所述的药盒，其中当将所^tlt药器，石^^管后该 敷药 VRA施用到^k管。
24. :H5U'漆求18所述的药盒，其中所 药器通1^#^含有VM的弹 射液* VRA施用到>^^管。
全文摘要
用于控制破裂血管出血的方法和药盒，其中将香草素类受体激动剂以足以控制出血的量施用到血管的破裂部位。
文档编号A01N43/54GK101160050SQ200480009145
公开日2008年4月9日 申请日期2004年3月15日 优先权日2003年4月8日
发明者B·M·穆尔二世, D·D·米勒 申请人:田纳西大学研究基金会