一种帕珠沙星杂质化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化工领域，涉及一种帕珠沙星，具体来说是一种帕珠沙星杂质化合物 的制备方法。
【背景技术】
[0002] 帕珠沙星英文名为Pazufloxacin，化学名为（S)-9-氟-10-(氨基环丙基）-3_甲 基-2, 3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2, 3-de] [1，4]苯并噁嗪-6羧酸）。分子结构式如 下所示：
[0003]
[0004] 帕珠沙星是由日本富山化学工业株式会社和日本三菱制药株式会社共同开发，于 2002年4月首次在日本上市的喹诺酮类抗菌药，能同时作用于拓扑异构酶和DNA旋转酶，抑 制细菌DNA的复制而发挥抗菌作用，其抗菌广谱，静脉给药血药浓度高，对中枢神经系统的 毒性较小，起效快，对金葡菌的体内活性优于左旋氧氟沙星、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星 等，特别是对各种耐药性葡萄球菌属都有较好的活性。
[0005] 帕珠沙星在临床上应用的主要成分是帕珠沙星的甲磺酸盐，即甲磺酸帕珠沙 星（pazufloxacin mesylate)，化学名：（S)_9_ 氟-10-(1-氨基-1-环丙基）_3_ 甲 基-7-氧-2, 3-二氢-7H-吡啶[1，2, 3-de] [1，4]苯并嗯嗪-6-羧酸甲磺酸盐，结构式如下 所示：
[0006]
[0007] 帕珠沙星可能引起机体不良反应包括消化系统、神经系统、心血管系统、血液系 统、泌尿系统、皮肤及其附属器官等；据相关研究显示，在1624例患者中共发生ADR158例 次，ADR发生率为9. 73% (158/1624)，发生例数最高的是消化系统（包括肝功能异常15 例）77例（48. 73% )，其次为心血管系统（21. 52% )与神经系统（20. 89% )，发生例数居前 5位的I临床表现是是恶心呕吐（53例，33. 54% )，静脉炎（31例，19. 62% )，头晕（23例， 14. 56% )，转氨酶升高（14例，8.86% )，皮疹（8例，5.06% )。未出现光毒性、心脏毒性与 肌腱病变。
[0008] 该杂质在日本药典中有所提及，对该杂质的合成能让我们进一步了解怕珠沙星药 物因为其杂质的存在可能引发的副反应，其工艺的研究对药品储存过程中可能产生的杂质 具有十分重要的研究意义。
【发明内容】
[0009] 针对现有技术中的技术问题，本发明提供了 一种帕珠沙星杂质化合物的制备方 法，所述的这种帕珠沙星杂质化合物的制备方法解决了现有技术中的帕珠沙星杂质化合物 制备工艺复杂，纯度不高的技术问题。
[0010] 本发明提供了一种帕珠沙星杂质化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0011] 1)称取（S)-(-)-10-(1-氨基环丙基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡 啶[1，2, 3, de] [1，4]苯并恶嗪-6-羧酸、1(02与和溶剂，所述的（S)-(-)-10-(1-氨基环丙 基）-9_氟-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氢-7H-吡啶[1，2, 3, de] [1，4]苯并恶嗪-6-羧酸、 KO2和溶剂的物料比为lmol:5mol:2. 5-3L ;
[0012] 2)将（S)-(-)-10-(1-氨基环丙基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶 [1，2, 3, de] [1，4]苯并恶嗪-6-羧酸（II)与超氧化钾加入到溶剂中，在30-35°C反应10~ 20h，反应完水洗，萃取，浓缩即得到杂质帕珠沙星杂质化合物I，
[0013]
[0014] 进一步的，所述的溶剂为乙醇和水的混合溶液，在混合溶液中，乙醇和水的体积比 为 80 ~120:1。
[0015] 进一步的，所述的乙醇和水的体积比为100:1。
[0016] 本发明的帕珠沙星杂质化合物可以用于研究帕珠沙星药物副作用的病理毒理研 究。该化合物有助于解释帕珠沙星临床使用案例中出现的一些副反应及不可预见性风险， 进而促进帕珠沙星的药物改良积极性探索。
[0017] 本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的制备帕珠沙星杂质化合 物的工艺简单，得率高。
【附图说明】
[0018] 图1是实施例1所得的帕珠沙星的杂质的核磁氢谱谱图。
[0019] 图2是实施例1所得的帕珠沙星的杂质的核磁碳谱谱图。
【具体实施方式】
[0020] 下面通过具体实施例并结合附图对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。
[0021] 本发明的各实施例中所用的原料或试剂的规格及生产厂家的信息如下，如无特别 说明的，均为市售：
[0022] KO2，市售 AR 级；
[0023] 乙醇，市售99%,AR级。
[0024] 实施例1
[0025] 帕珠沙星的一种杂质，其结构式如下：
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[0027] 上述的一种帕珠沙星杂质化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
[0028] 在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的50mL三口烧瓶中，加入8mL乙醇-水溶剂， (S) - (-) -10- (1-氨基环丙基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氢-7H-吡啶[1，2, 3, de] [1，4]苯并恶嗪-6-羧酸（lg, 3. lmmol)，K02(1. lg, 15. 5mmol)，控制温度为 3〇-35°C，搅拌溶 解16h，得到淡黄色的溶液，反应完水洗，萃取，浓缩得到淡黄色固体0.6g，收率66.0 %，经 HPLC鉴定其纯度为99. 1% ;
[0029] 采用Avance500MHz核磁仪、DionexMSOPIus质谱仪对上述所得的中间产物进行 测定，所得的核磁氢谱、碳谱数据结果如下所示：
[0030] 1H NMR (501MHz, DMS0) 8 8. 58 (dd, J = 33. 6, 6. 7Hz, 1H) , 7. 37 (d, J = 10. 2Hz, 1H),4. 59 (d, J = 37. 9Hz, 2H),4. 39 (s, 1H),2. 32 (s, 2H),I. 39 (d, J = 32. 5Hz, 3H),I .23 (s, 1H), 0. 94 (s, 2H), 0. 82 (s, 2H). ESI-MS (m/z) : 291. 3 (M+l) +.
[0031] 13C NMR (126MHz, DMSO) 8 140. 00, 68. 64, 53. 97, 40. 54, 40. 37, 40. 20, 40. 04, 39. 87 ,39. 70, 39. 54, 28. 55, 18. 23, 15. 51, 15. 22.
[0032] 其核磁氢谱谱图如图I所示；核磁氢谱谱图如图2所示。
[0033]以上实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，在阅读了本发 明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样 落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
【主权项】
1. 一种帕珠沙星杂质化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤： 1) 称取（S)-(-)-10-(1-氨基环丙基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡 啶[1，2, 3, de] [1，4]苯并恶嗪-6-羧酸、1(02与和溶剂，所述的（S)-(-)-10-(1-氨基环丙 基）-9_氟-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氢-7H-吡啶[1，2, 3, de] [1，4]苯并恶嗪-6-羧酸、 KO2和溶剂的物料比为lmol:5mol:2. 5-3L ; 2) 将（S)-(-)-10-(l-氨基环丙基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶 [1，2, 3, de] [1，4]苯并恶嗪-6-羧酸（II)与超氧化钾加入到溶剂中，在30-35°C反应10~ 20h，反应完水洗，萃取，浓缩即得到杂质帕珠沙星杂质化合物I，.〇2. 根据权利要求1所述的一种帕珠沙星杂质化合物的制备方法，其特征在于：所述的 溶剂为乙醇和水的混合溶液，在混合溶液中，乙醇和水的体积比为80~120:1。3. 根据权利要求2所述的一种帕珠沙星杂质化合物的制备方法，其特征在于：所述的 乙醇和水的体积比为100:1。
【专利摘要】本发明提供了一种帕珠沙星杂质化合物的制备方法，称取(S)-(-)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3,de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸、KO2与和溶剂，将(S)-(-)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3,de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸（II）与超氧化钾加入到溶剂中，在30-35℃反应10~20h，反应完水洗，萃取，浓缩即得到杂质帕珠沙星杂质化合物I，本发明的化合物用于研究帕珠沙星药物副作用的病理毒理研究。本发明的制备帕珠沙星杂质化合物的工艺简单，得率高。
【IPC分类】C07D498/06
【公开号】CN105175430
【申请号】
【发明人】潘仙华, 史尧, 刘烽, 陈元鹏, 郭磊, 李勤勤, 王亚萍
【申请人】上海应用技术学院
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年8月25日