生长抑素类似物多肽药物的口服给药途径的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生长抑素类似物多肽奥曲肽（octreotide)、兰瑞肽（lanreotide)、伐 普肽（vapreotide)的给药途径的改变，具体的说是在其常规的注射给药途径基础上，增加 其口服给药的途径，提高药品使用的安全性及顺应性，属于药物领域。
【背景技术】
[0002] 随着生命科学的发展，活性多肽类药物已经成为制药行业重点研究领域，多肽类 药物的研发和上市出现了逐步加速的趋势。目前，全世界获批上市的多肽类药物已经超过 了 50个，有约140个多肽类药物在临床研究中，而在临床前研发阶段中的多肽类药物达到 500至600个。但由于多肽药物口服时受其本身的物理化学性质的限制，比如在胃酸中不稳 定，易被胃肠道中的酶降解而失去生物活性，不易透过胃肠道粘膜等，限制了多肽药物的口 服给药，降低了患者的顺应性，而严重限制了它的市场潜力。
[0003]生长抑素是在中枢及外周神经系统、内分泌腺体、消化系统，甚至一些肿瘤中广泛 分布的多肽类激素，通过与生长抑素受体不同亚型（sstrl-5)结合发挥广泛的生理作用， 包括抑制腺体和激素分泌、调节神经传导和细胞分化等。此外对抑制肿瘤，特别是神经内分 泌肿瘤也有重要作用。天然的生长抑素在体内不稳定，半衰期短（2-3min)。一系列人工合 成的生长抑素类似物如奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽等保留了天然生长抑素的活性基团氨基酸 序列Phe-Trp-Lys-Thr，并运用醇化、酰胺化、D型氨基酸对多肽进行修饰，以克服天然生长 抑素的不足，并且成为已上市的较为成功的肽类药物。
[0004]同绝大多数的肽类药物一样，国内外目前生长抑素类似物多肽的给药途径为注射 给药。由于患者对注射给药的顺应性大大低于口服给药，因此开发生长抑素类似物多肽的 口服给药途径对患者，特别是对需要长期服药的患者，如肢端肥大症、神经内分泌肿瘤患者 来说具有重要意义。
【发明内容】
[0005]有鉴于此，本发明的目的在于提供可行的生长抑素类似物多肽奥曲肽、兰瑞肽、伐 普肽的口服给药途径。
[0006]三种生长抑素类似多肽的均为通过一个二硫键连接的环型多肽，并且均对肽链 骨架进行了一定的修饰，奥曲肽的结构为：
其中第一位的苯丙氨酸和第四位的色氨酸为D型氨基酸，第八位的苏氨酸改造为苏氨 醇；伐普肽的结构为：
2，其中第一位的 苯丙氨酸和第四位的色氨酸为D型氨基酸，第八位色氨酸被酰胺化；兰瑞肽的结构为
第一位为D型0萘基丙氨酸，第四位的色 氨酸为D型氨基酸，第八位的苏氨酸被酰胺化。肽链骨架环状结构的特征，以及D型氨基 酸，非天然氨基酸等的引入，使得三种多肽在胃肠道内具有一定的抗酶解能力，因此可以通 过口服给药。
[0007] 本发明的目的是通过对三种生长抑素类似物多肽在体外人工胃液和人工肠液的 稳定性研究，经胃肠道给药后体内血药浓度的测定以及计算药物的口服绝对生物利用度实 现的。三种生长抑素类似物多肽在含有胃蛋白酶的人工胃液中是稳定的，在含有胰酶的人 工肠液中也能在一段时间内保持较好稳定性；经灌胃给药15、30、60mg/Kg后，血药浓度测 定表明三种多肽药物在体内有明显吸收。
[0008] 本发明开发了三种生长抑素类似物多肽的新给药途径，证明了的口服给药途径是 可行的，将生长抑素类似物多肽的单一注射给药途径的应用扩大到了口服给药途径，增加 了生长抑素类似物多肽的应用范围。
【附图说明】：
[0009] 图1 :三种生长抑素类似物多肽奥曲肽、伐普肽、兰瑞肽在人工胃液中的稳定性
[0010] 图2 :三种生长抑素类似物多肽奥曲肽、伐普肽、兰瑞肽在人工肠液中的稳定性
[0011] 图3 :奥曲肽静脉注射和灌胃的血药浓度-时间曲线
[0012] 图4 :伐普肽静脉注射和灌胃的血药浓度-时间曲线
[0013] 图5 :兰瑞肽静脉注射和灌胃的血药浓度-时间曲线
【具体实施方式】
[0014] 下面结合附图和实施例，对本发明进行进一步的说明。
[0015] 实施例1三种生长抑素类似物多肽奥曲肽、伐普肽、兰瑞肽在人工胃液中的稳定 性：
[0016]第一步：按照美国药典的配方配制人工胃液。具体配方如下：在1000mL人工胃液 中，NaC12. 0g，胃蛋白酶3. 2g，HC1调节pH值至1. 2,在37°C的预温孵30分钟备用。
[0017] 第二步：用第一步中的人工胃液分别配制浓度为100yg/mL的奥曲肽、伐普肽、兰 瑞肽溶液111^，平行3份，37°(：温孵一定的时间（0、10、30、60、120、180分钟）后，用31^冰乙 腈终止反应，30000g离心10分钟，取上清用LC-MS/MS检测。
[0018] 第三步：计算残余量。以0分钟的药物浓度为100%残余量，各时间点的药物浓度 与0分钟浓度的比值为各时间点的残余量。结果见图1，三种生长抑素类似物多肽奥曲肽、 伐普肽、兰瑞肽在人工胃液中3小时内保持稳定，没有出现降解现象。
[0019] 实施例2三种生长抑素类似物多肽奥曲肽、伐普肽、兰瑞肽在人工肠液中的稳定 性：
[0020] 第一步：按照美国药典的配方配制人工肠液。具体配方如下：在1000mL人工肠液 中，胰蛋白酶10. 〇g，KH2P046 . 8g，NaOH调节pH值至7. 5±0. 1，在37°C的预温孵30分钟备 用。
[0021] 第二步：用第一步中的人工肠液分别配制浓度为100yg/mL的奥曲肽、伐普肽、兰 瑞肽溶液111^，平行3份，37°(：温孵一定的时间（0、10、30、60、120、180分钟）后，用31^冰乙 腈终止反应，30000g离心10分钟，取上清用LC-MS/MS检测。
[0022] 第三步：计算残余量。以0分钟药物浓度为100%残余量，各时间点的药物浓度与 〇分钟浓度的比值为各时间点的残余量。结果见图2,种生长抑素类似物多肽奥曲肽、伐普 肽、兰瑞肽在人工肠液中有缓慢降解的现象，三种多肽的稳定性强弱关系为奥曲肽 > 伐普 肽>兰瑞肽。
[0023] 实施例3大鼠静脉注射和灌胃三种生长抑素类似物多肽后的血药浓度经时过程：
[0024] 第一步：将30只雄性SD大鼠，180_200g，随机分为6组，每组5只，分别为奥曲肽 静脉注射组、奥曲肽灌胃组、伐普肽静脉注射组、伐普肽灌胃组、兰瑞肽静脉注射组、兰瑞肽 灌胃组。
[0025] 第二步：给药前，所有大鼠禁食不禁水12h。三种多肽的静脉注射组以0.lmg/kg的 剂量对大鼠进行尾静脉注射，在2、5、10、20、40、60、90、120、240分钟取血于肝素化EP管中； 灌胃组分别以15、30、60mg/kg的剂量灌胃三种多肽的在水溶液，在2、5、10、20、40、60、90、 120、240、360、480分钟取血于肝素化EP管中，大鼠血液2000g离心5分钟，取血浆待测。
[0026] 第三步：取大鼠血浆100yL，加500yL含内标的乙腈沉淀蛋白，涡旋混合，30000g 离心10分钟，取上清500yL，加入400yL二氯甲烧反提浓缩，祸旋混合，6000g离心lOmin， 取上清进样，LC-MS/MS测定血药浓度。
[0027] 第四步：以时间为横坐标，血药浓度为纵坐标，绘制三种生长抑素类似物多肽静脉 注射和口服灌胃后的大鼠体内血药浓度-时间曲线，用WinNonlin6. 3计算相关药动学参 数。三种多肽的血药浓度-时间曲线见图3、图4、图5,相关药动学参数见表1、表2、表3。 结果表明，三种生长抑素类似物多肽三个剂量灌胃后在大鼠体内均有一定程度的吸收。
[0028] 表1奥曲肽静脉注射和灌胃的药动学参数
[0029]
[0030] 表2伐普肽静脉注射和灌胃的药动学参数
[0031]
[0032] 表3兰瑞肽静脉注射和灌胃的药动学参数
[0033]
[0034] 第五步：计算三种生长抑素类似物多肽的绝对生物利用度。根据公式F=AUQ. g ?D1.V/AUC1.V *0^，计算口服绝对生物利用度。经计算，奥曲肽三个剂量的绝对生物利用度 为0. 36%、0. 48%、0. 43% ;伐普肽三个剂量的绝对生物利用度为0. 18%、0. 24%、0. 29% ; 兰瑞肽三个剂量的绝对生物利用度为〇. 18%、0. 21 %、0. 25%。
【主权项】
1. 生长抑素类似物多肽奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽的口服给药途径，其中 奥曲肽结构为：兰瑞肽结构为： 代普肽结构为：O2. 如权利要求1所述的三种多肽药物，其特征在于：在人工胃液中均能保持稳定不被 降解。3. 如权利要求1所述的三种多肽药物，其特征在于：在人工肠液中会被逐渐降解，其稳 定性关系为奥曲肽>伐普肽>兰瑞肽。4. 如权利要求1所述的三种多肽药物，其特征在于：经口服灌胃后，三种多肽均能在体 内测到药物，并能用于表示血药浓度经时过程；此外，各药物在靶组织中分布较高。
【专利摘要】本发明为生长抑素类似物多肽药物的口服给药途径。本发明涉及三种生长抑素类似物多肽，奥曲肽、伐普肽、兰瑞肽的口服给药途径，属于药学领域。本发明提供了这三种生长抑素类似物在体外人工胃液和人工肠液中的稳定性，并通过实验证明，三种生长抑素类似物多肽能在人工胃液中保持稳定，不被降解；在人工肠液中三种多肽随时间逐渐降解，稳定性顺序奥曲肽＞伐普肽＞兰瑞肽。本发明还提供了三种多肽灌胃后在大鼠体内的吸收情况，并描述了它们的口服药动学行为。本发明在三种多肽原有的注射途径的基础上，增加了其口服给药途径，提高了患者的顺应性。
【IPC分类】A61P35/00, A61K9/00, A61K38/08, A61P5/00
【公开号】CN105168115
【申请号】
【发明人】王广基, 梁艳, 饶泰, 王谦
【申请人】中国药科大学
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年9月2日